Budynek, zaprojektowany przez Bolesława Szmidta, Czesława Boratyńskiego i Edwarda Kreislera, wznoszony był z przerwami w latach 1934-1989. W roku 1998, dzięki zamontowaniu specjalnych wind i podnośników, umożliwiono zwiedzanie także osobom niepełnosprawnym.
W Gmachu Głównym MNK mają siedzibę dyrekcja i administracja Muzeum oraz Dział Finansowo-Księgowy. Mieszczą się tu również: Dział Głównego Inwentaryzatora, Dział Głównego Konserwatora, Sekcja Organizacji Wystaw, Sekcja Edukacji i Upowszechniania, Zespół Promocji, Zespół Marketingu, Redakcja Wydawnictw, Biblioteka z Czytelnią, Dział Spraw Pracowniczych, Dział Techniczny, Dział Eksploatacji i Wewnętrzna Służba Ochrony, oraz pracownie: fotograficzna, plastyczna i konserwatorskie – malarstwa i rzeźby, rzemiosła artystycznego, tkanin, ram i pozłotnictwa, mebli oraz tapicerska, a także warsztaty muzealne.
W Gmachu Głównym znajdują się trzy galerie stałe Muzeum Narodowego w Krakowie:
W salach wystaw zmiennych w Gmachu Głównym - zgodnie z misją Muzeum - organizowane są ekspozycje czasowe, prezentujące zarówno dzieła należące do jego zbiorów, jak i wypożyczane z innych placówek oraz stanowiące własność prywatnych kolekcjonerów.
GODZINY OTWARCIA GMACHU GŁÓWNEGO:
- poniedziałek - nieczynne
- wtorek - sobota: 10.00 - 18.00
- niedziela: 10.00 - 16.00
Ostatni zwiedzający są wpuszczani do galerii i na wystawy na 20 minut przed zamknięciem oddziału